2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

Ne prenez jamais FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion :

· si vous êtes allergique au phosphate de fludarabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

· si vous allaitez,

· si vous avez des problèmes rénaux graves; votre médecin décidera, sur la base de l’examen de votre fonction rénale, si FLUDARABINE EBEWE peut ou non être utilisé,

· si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison d'un certain type d'anémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous aura prévenu si vous présentez cette affection.

Si vous pensez que l'un de ces cas s'applique à vous, avertissez votre médecin avant de prendre FLUDARABINE EBEWE.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion.

Faites attention avec FLUDARABINE EBEWE:

· si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents d'infections graves,

o votre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives.

· si vous vous sentez très mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections.

o Si l'un de ces effets vous arrive avant votre traitement, avertissez votre médecin.

· si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.

o Avertissez immédiatement votre médecin.

Ces symptômes peuvent indiquer une baisse du nombre de cellules sanguines qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusqu'à un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par la fludarabine auparavant. Au cours du traitement par la fludarabine, il est également possible que votre système immunitaire s'attaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »). Le cas échéant, le pronostic vital peut être en jeu. Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu'une transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

· Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels, maux de tête, confusion, convulsions.

o avertissez votre médecin.

Concernant l'administration prolongée de FLUDARABINE EBEWE, les effets à long terme du médicament sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusqu'à 26 cures à la dose recommandée ont pu la tolérer.

Quand FLUDARABINE EBEWE est administré à la dose recommandée, après ou en même temps que d’autres médicaments, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)).

Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à l'administration d'une dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après l'arrêt du traitement.

Des cas de leucoencéphalopathie (LE), leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), associés aux mêmes symptômes que ceux décris ci-dessus, ont également été rapportés chez les patients recevant de la fludarabine à des doses plus importantes que la dose recommandée.

Les LE, ATL et RPLS peuvent être irréversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou être fatals.

Dès qu’une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par FLUDARABINE EBEWE sera interrompu et des examens seront réalisés. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirmé, votre médecin arrêtera votre traitement par FLUDARABINE EBEWE de manière définitive.

· Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines,

o avertissez immédiatement votre médecin.

Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par FLUDARABINE EBEWE. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale: elle est susceptible d'entraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner d'autres médicaments pour aider à le prévenir.

· Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE EBEWE (ou l'avez été),

o avertissez votre médecin.

· Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE EBEWE (ou l'avez été),

o avertissez votre médecin.

Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

· Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament,

o prévenez votre médecin.

· Si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un), il se peut qu'il s'aggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par FLUDARABINE EBEWE ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

Les autres points à prendre en compte lors du traitement par FLUDARABINE EBEWE:

· Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut exclure que ce médicament ait des effets nocifs sur un enfant à naître. Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque pour l’enfant à naitre, et si vous êtes enceinte, il vous prescrira FLUDARABINE EBEWE que si cela est clairement nécessaire.

· Si vous envisagez d’allaiter ou si vous allaitez : vous ne devez pas commencer ou continuer l’allaitement pendant votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

· Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient d'éviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par FLUDARABINE EBEWE.

· Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, vous ne devez pas prendre ce médicament (voir également la rubrique 2 et 3).

Enfants adolescents

L’innocuité et l’efficacité de de la fludarabine chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été établies. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser FLUDARABINE EBEWE chez l’enfant et l’adolescent.

Patients âgés et FLUDARABINE EBEWE :

Si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale (reportez-vous également à la rubrique 3 «Comment prendre FLUDARABINE EBEWE»).

Si vous avez plus de 75 ans, vous ferez l’objet d’une étroite surveillance.

Autres médicaments et FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants:

o la pentostatine (déoxycoformycine), également utilisée dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. L'association de ces deux substances peut entraîner de graves complications pulmonaires,

o le dipyridamole et autres substances assimilées, qui sont utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer l'efficacité de la fludarabine,

o la cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques. L'association de FLUDARABINE EBEWE avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de FLUDARABINE EBEWE dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la substance dans le sang ou de son élimination sanguine n'a à ce jour été observée.

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse - allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être administré chez les patientes enceintes car les études chez l’animal et une expérience très limitée chez l’Homme ont montré de possibles risques de malformations chez l’enfant à naître ainsi que la possibilité de fausse-couche en début de grossesse ou d’accouchement prématuré.

Si vous êtes enceinte ou pensez l’être, informez-en immédiatement votre médecin.

Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque possible pour l’enfant à naître, et si vous êtes enceinte, il ne vous prescrira FLUDARABINE EBEWE que si cela est clairement nécessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas commencer ou continuer d’allaiter durant votre traitement par FLUDARABINE EBEWE, car ce médicament peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

Fertilité

Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6 mois suivants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes traitées par FLUDARABINE EBEWE peuvent se sentire fatiguées ou affaiblies, présenter des troubles de la vue, devenir confuses ou agitées ou avoir des convulsions. Par conséquent, évitez de conduire ou d'utiliser des machines tant que vous n'êtes pas sûr de ne pas présenter ce type d'affection.

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion contient du sodium

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire sans « sodium ».

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les effets indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Avertissez immédiatement votre médecin:

· si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes pulmonaires,

· si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque d'infections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, n'entraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes), y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de l'herpès,

· si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptômes peuvent être des manifestations d'un syndrome de lyse tumorale (reportez-vous à la rubrique 2 « Faites attention »),

· si vous remarquez une réaction de la peau ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques et érosion. Ceci peut être le signe d'une réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens -Johnson),

· Si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cœur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes cardiaques.

Autres types de cancer du sang:

Certains patients atteints d'un cancer traités par FLUDARABINE EBEWE ont développé d'autres cancers du sang (tels qu'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LMA)). La plupart des patients atteints de ces maladies avaient été traités (à un moment donné) par d'autres médicaments anticancéreux (agents alkylants, par exemple cyclophosphamide, chlorambucil) ou par irradiation, dont les risques de déclencher des cancers secondaires sont bien connus. Chez les patients qui avaient bénéficié d'une monothérapie par FLUDARABINE EBEWE, la prévalence du SMD ou de la LMA n'était pas supérieure à la moyenne.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction de la fréquence de ces effets. Les

Effets indésirables rares (moins de 10 patients sur 10 000) ont été identifiés principalement dans le cadre de la surveillance après la commercialisation du produit.

· Très fréquent (pouvantaffecter plus d’1 personne sur 10):

o infections (dont certaines graves),

o infections dues à une dépression du système immunitaire (telles que des infections opportunistes),

o infections des poumons (pneumonie) avec des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires et / ou toux avec ou sans fièvre,

o diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité d'ecchymoses et de saignements,

o diminution du nombre de globules blancs (neutropénie),

o diminution du nombre de globules rouges (anémie),

o toux,

o vomissements, diarrhées, sensation de malaise (nausées),

o fièvre,

o fatigue,

o asthénie.

·

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10):

o autres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aigüe). La plupart des patients présentant ces maladies ont été précédemment traités ou sont traités de façon concomitante ou ont été ultérieurement traités par d’autres anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de la topoisomérase) ou par des radiations,

o dysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression),

o perte sévère de l'appétit entraînant une perte de poids (anorexie),

o engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique),

o troubles de la vision,

o inflammation de l'intérieur de la bouche (stomatite),

o rash cutané,

o gonflement dû à une rétention excessive des liquides (œdème),

o inflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à l'anus (mucite),

o frissons,

o sensation générale de malaise.

·

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

o troubles auto-immuns (voir rubrique 2),

o syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2),

o confusion,

o toxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation pulmonaire (pneumopathie), essoufflements (dyspnées),

o saignements au niveau de l'estomac et des intestins,

o taux anormaux d'enzymes hépatiques ou pancréatiques.

·

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000):

o troubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection lymphoproliférative liée à l'EBV),

o coma,

o crises convulsives,

o agitation,

o cécité,

o inflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique; neuropathie optique),

o insuffisance cardiaque,

o irrégularité du rythme cardiaque (arythmie),

o cancer de la peau,

o réaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens -Johnson).

·

Effets indésirables de fréquence indéterminéee (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

o inflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment d'uriner et la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique),

o saignement dans le tissu cérébral (hémorragie cérébrale),

o troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS),

o saignement des poumons (hémorragie pulmonaire).

Déclaration des effets secondaires :

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infrimier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir d'avantage d’informations sur la sécurité du médicament.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

· La substance active est :

Phosphate de fludarabine................................................................................................ 50 mg

Pour un flacon.

Un ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

· Les autres composants sont :

Phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer injectable ou pour perfusion en flacon de 2 ml. Boîte de 1, 5, 10 flacons.